1月10日,也是2020年皇爵沙龙的第二会。在上海,生物化学与分子生物学博士、医药行业临床前资深研究员朱海燕女士,前来为我们介绍人源化小鼠模型在药物研发中的应用。白鼠虽小,对我们的奉献却大。


朱海燕女士从事肿瘤分子机制研究及靶向药物开发十余年,在CRO行业工作4年,为国内外药物研发企业提供临床前药效验证服务。所涉及的靶点涵盖激酶、表观遗传酶、GPCR、免疫检查点等,对临床前体外药物筛选平台的建立及体内药效验证模型的选择有丰富经验。在新药研发之路上,摸着一个个项目,探索出一条日渐清晰明朗的道路。善于总结,乐于分享,喜欢用数据说话。



沙龙分三块:人源化小鼠模型、人体免疫系统重建模型,及免疫检查点人源化模型。第一部分主讲基因修饰小鼠的制备手段。人与鼠的体内环境是不同的,而且人源化的级别也不同。为什么我们要使用人源化小鼠?怎么使用?朱总介绍了两个策略:第一,我们可以借用小鼠的细胞来表达人的蛋白;第二,在有免疫缺陷的小鼠上接入人的免疫细胞,在鼠体内增殖,观察人类免疫细胞和肿瘤之间的相互作用,利用药物进行干预,以此来评价疗效。



接下来走到基因编辑的另一个方向——基因敲除小鼠的构建及应用场景。朱总主要讲到两点:PBMC的构建模型及CD34+HSC的构建模型。PBMC即是将人类的外周血单核细胞注入鼠体内,7-10天即可以孵化免疫系统,增殖主要T细胞。程序简便,也可节约成本,源细胞随时可用。与此相比,HSC的孵化周期便相对长一些。


讲到免疫缺陷小鼠模型的发展史,首先是1960年代初现的“裸鼠”,在90年代被进一步改造成具有prkdc突变的免疫缺陷小鼠——这种小鼠的T、B细胞是同时缺失的,再一路发展到现在被广泛应用的重度免疫缺陷鼠M-NSG,随着小鼠的排异反应越来越弱,模型也越来越有用。针对特定科研目的,我们应该选用什么类型的基因修饰小鼠?朱总也提供了详实丰富的案例进行讲解。



最后一个版块,朱总讲解人免疫系统重建小鼠模型的研究,其介绍了转基因模型,并应用举例。到了最后的问答环节,有同仁问道,做乙肝方面的小鼠模型,应当注意哪些方面?朱总回答,可以让小鼠来表达乙肝的DNA,增加一个“开关”,用药物控制转录的复制与表达,将小鼠和乙肝病毒结合的受体更换成人的受体,再进行药效评价。另外,东方略同仁也问及了CAR-T最推荐的模型——可以根据CAR-T的治疗时间,适当选择PBMC/HSC的免疫重建模型。至于CFDA是否对动物试验的模型有偏好,朱总表明申报更看重的是试验的真实性、全面性。



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皇爵沙龙 | 第923期 · 小白鼠,大奉献

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